RESUMEN
El síndrome PFAPA es una enfermedad de etiología desconocida, caracterizada por la aparición repentina de fiebre alta, estomatitis aftosa, faringitis y ataques de linfadenopatía cervical, y es recurrente. Este síndrome, que generalmente es más común en niños menores de cinco años y en varones, tiene un curso benigno. Las secuelas no se desarrollan a largo plazo. Aunque el cuadro clínico está bien definido, la falta de hallazgos de laboratorio específicos de la enfermedad dificulta el diagnóstico. El tratamiento incluye esteroides y en algunos casos amigdalectomía.
El síndrome PFAPA es una entidad clínica de etiología desconocida, caracterizada por ataques recurrentes de fiebre alta acompañada de fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical. Fue descrito por primera vez por Marshall et al. en 1987. Posteriormente, en 1989, este cuadro recibió el nombre de las iniciales de las palabras inglesas "Periodic Fever", "Aftous Stomatitis", "Pharingitis", "Adenitis", que dieron nombre al síndrome (1).
Familiar Mediterráneo en el diagnóstico diferencial de la fiebre de causa desconocida en niños, debiendo tenerse en cuenta los síndromes de fiebre periódica, incluida la fiebre. Dado que no existen pruebas de laboratorio específicas para el síndrome PFAPA, se diagnostica clínicamente después de excluir otras posibles causas de fiebre, como una infección.
Se manifiesta con hallazgos de infección del tracto respiratorio superior, estomatitis aftosa y ataques de fiebre alta (38-41o C) que duran un promedio de 5 días (3-6 días) y recurren cada 3-6 semanas (2-4 ). Dado que los ataques de fiebre generalmente se observan con regularidad, la familia a menudo puede predecir cuándo ocurrirá el próximo ataque (5).
FISIOPATOLOGÍA
Mecanismos virales y autoinmunes en etiología Aunque se ha sugerido, la causa exacta no se conoce completamente (1,4,6). En el mecanismo de la enfermedad se sospechan trastornos de la regulación de las citoquinas. El aumento de los niveles de TNF-alfa, IFN-gamma e IL-6 durante los ataques refleja el estado inflamatorio (1,5). Se encuentra localmente aumentado en el tejido en la patogénesis de las lesiones orales. Citoquinas como IL-2, IL-6 e IL-10 pueden desempeñar un papel (7). Se ha sugerido que en el síndrome PFAPA puede haber una respuesta excesiva inesperada en la respuesta inmunológica a los antígenos o epítopos de los agentes infecciosos (6). Determinamos los niveles de citocinas séricas e intracelulares en seis pacientes con PFAPA (4 hombres, 2 mujeres, edad media de 8 años (± 1,2 SEM), rango 4-13) durante el período libre de síntomas, así como de 6 a 12 horas y de 18 a 24 horas. horas después del inicio de la fiebre. Los valores se compararon con controles sanos de la misma edad. En estudios realizados con ataques febriles de PFAPA condujeron a un aumento significativo en las concentraciones séricas de IL-6 e IFN-y en comparación con los períodos libres de síntomas y con los controles, siendo los niveles de IL-1β, TNF-a e IL-12p70 significativamente más altos que en los controles. Se encontró que la producción de IFN-γ e IL-2 era significativamente mayor que en niños sanos. Durante el período asintomático, las concentraciones séricas de IL-1β, IL-6, TNF-a e IL-12p70 aumentaron significativamente en comparación con los controles. Durante el período asintomático, la IL-1β, IL-6, TNF-alfa e IL-12p70 en suero aumentaron significativamente en comparación con los controles. La síntesis intracelular de TNF-a no estuvo elevada en ningún momento y se encontró que los niveles séricos de citocinas antiinflamatorias como IL-4 e IL-10 eran bajos en comparación con el grupo de control. El aumento observado de mediadores proinflamatorios, incluso entre ataques febriles, sugiere una desregulación de la respuesta inmune en el síndrome PFAPA, con activación continua de citoquinas proinflamatorias y una respuesta antiinflamatoria reducida. Este aumento observado en las citocinas proinflamatorias incluso entre ataques febriles sugiere que existe una desregulación del sistema inmunológico en el síndrome PFAPA debido a la liberación continua de citocinas proinflamatorias y una respuesta antiinflamatoria reducida (8). Título de la revista/revistaDado que los esteroides pueden aliviar los ataques de fiebre, respalda la afirmación de que la enfermedad se produce como resultado del proceso inflamatorio. Todos los estudios genéticos realizados para identificar el gen que probablemente cause la enfermedad no han sido concluyentes. Sólo en un estudio realizado en Israel se informó que se observaron mutaciones heterocigotas en el gen MEFV en una tasa alta en pacientes con PFAPA (9).
Un dato importante sobre los niños con PFAPA es que no existe transmisión familiar. bibliografía médica Aunque rara vez se han notificado casos entre hermanos, no se ha demostrado una transmisión familiar completa (10).
CLÍNICA
En el síndrome PFAPA, la fiebre está presente en cada episodio, pero los otros tres hallazgos son faringitis, estomatitis aftosa y linfadenopatía cervical pueden no verse en el mismo episodio. Se ha informado en la literatura que el hallazgo más común, además de la fiebre, es la linfadenopatía cervical (88%), seguida de faringitis (72%) y estomatitis aftosa (70%). Los ataques de fiebre ocurren repentinamente. A menudo no responde a los tratamientos antipiréticos y antibióticos. La fiebre suele ser superior a 39 oC. Aunque puede haber descensos a corto plazo, en general sigue siendo elevado. Uno de los hallazgos más importantes de la enfermedad PFAPA es que, aunque la fiebre es alta, el estado general del niño prácticamente no está deteriorado. Este hallazgo es de gran utilidad para realizar el diagnóstico diferencial de la enfermedad y las infecciones. La fiebre desaparece espontáneamente después de un promedio de 3 a 5 días. La fiebre disminuye rápidamente y desaparece dentro de las 3-4 horas siguientes a la aplicación de corticosteroides, que son el único método de tratamiento temporal de la enfermedad. La fiebre permanece en niveles normales hasta el siguiente ataque (5). Durante el ataque, en todos los pacientes se observan linfadenopatías grandes y dolorosas ubicadas en cadena a ambos lados del cuello. Las linfadenopatías comienzan justo debajo del mentón y se extienden a lo largo de la cadena cervical anterior. La presencia de linfadenopatía en otras partes del cuerpo distintas de la región cervical no es una característica de este síndrome (11-12). La mayoría de los pacientes presentan un cuadro típico de amigdalitis críptica. Las amígdalas suelen ser hipertróficas. Hay un patrón distintivo de faringitis en la faringe. El cultivo de garganta y las pruebas rápidas de estreptococos realizadas a los pacientes son negativos. La amigdalitis en los pacientes no responde a los tratamientos con antibióticos y las criptas desaparecen rápidamente después del tratamiento con corticosteroides (11-12). La úlcera aftosa es el hallazgo que con mayor frecuencia se pasa por alto. Tiene un carácter aftoso leve, suele ser levemente doloroso y cura sin dejar cicatriz (4). La lesión aftosa se presenta como una úlcera bucal ovalada, blanca o amarilla con un borde rojo inflamado en la mucosa no queratinizada (13). Otros síntomas incluyen dolor de cabeza, dolor abdominal, náuseas, vómitos, sudoración, escalofríos, Puede producirse neuritis craneal y raramente artralgia. Si bien en niños con PFAPA se observan molestias musculoesqueléticas como artralgia o mialgia, no se observan signos de artritis (14). En algunos pacientes también se puede observar hepatoesplenomegalia. La otra característica principal es que el paciente está completamente sano entre los ataques (9).
Aunque se desconoce la frecuencia del síndrome PFAPA, se cree que es más común de lo que se pensaba. Según la evidencia actual, no se han identificado factores geográficos o étnicos asociados con este síndrome. Los ataques de fiebre recurrentes pueden durar años, pero a medida que el niño crece, estos ataques se vuelven menos frecuentes (5-10). La mayoría de los casos ocurren en menores de cinco años y son más comunes en hombres (15). Aunque el síndrome es crónico en algunos niños, normalmente se resuelve espontáneamente en un plazo de 4 a 8 años. Hasta el momento no se han reportado secuelas a largo plazo por el síndrome PFAPA, y estos pacientes presentan curvas de crecimiento y desarrollo normales compatibles con su edad (4-6). En ocasiones, la enfermedad puede propagarse hasta la edad adulta y pueden ocurrir hallazgos clínicos similares en adultos (16).
Los hallazgos clínicos detectados en la serie más grande publicada hasta ahora (el estudio de Thomas y Padeh et al.) se resumen en la Tabla 1.
LABORATORIO
No existen parámetros de laboratorio específicos específicos de la enfermedad. Si bien hay un recuento de leucocitos ligeramente aumentado (típicamente < 13000 mm3) y la velocidad de sedimentación globular (generalmente < 60 mm/hora) durante el ataque, estas pruebas vuelven a la normalidad entre ataques (5). El aumento de los niveles de PCR durante los episodios febriles en niños con síndrome PFAPA indica que en el proceso están implicados mecanismos inflamatorios (17). La mayoría de los pacientes tienen cultivos de garganta negativos para estreptococos, lo que se sospecha que se debe a amigdalitis (18). Se puede observar un ligero aumento en los niveles séricos de IgD e IgE. Además, para el diagnóstico diferencial se deben estudiar Igs, subgrupos de IgG, anticuerpo antinuclear, C3, ratio linfocitos CD4/CD8, virus de Epstein-Barr y serología de adenovirus.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
PFAPA ‘ Dado que no hay síntomas específicos de PFAPA y a menudo muestra hallazgos clínicos similares a otros síndromes, existe debate sobre si PFAPA es realmente una condición clínica separada. El diagnóstico de PFAPA debe basarse en una historia cuidadosa y un examen detallado. Un seguimiento estrecho ayudará a identificar otros síntomas existentes de una enfermedad grave en una etapa temprana.
La fiebre es un hallazgo importante en la infancia y se puede observar con mayor frecuencia durante las infecciones virales del tracto respiratorio superior (2). Enfermedades neoplásicas y reumatológicas (enfermedad de Behçet, artritis reumatoide juvenil) en los casos en que la fiebre reaparece y se excluyen las infecciones en el diagnóstico diferencial; Cabe recordar que las enfermedades de inmunodeficiencia congénitas o adquiridas (hipogammaglobulinemia, deficiencia de subgrupos de IgG, síndrome de hiperIgM, síndrome de hiperIgE, neutropenia cíclica y SIDA) y diversos trastornos endocrinos o metabólicos también pueden causar esta afección.
Los síndromes de fiebre periódica deben considerarse en los casos en que la fiebre reaparece en ciertos intervalos y no se comprende la causa. En general, en los síndromes de fiebre periódica, el hallazgo común es que hay al menos siete días entre períodos febriles recurrentes y que ocurren al menos tres períodos febriles dentro de un período de seis meses. Durante los intervalos sin fiebre el paciente se encuentra completamente asintomático. El cuadro clínico se caracteriza por ataques de inflamación sistémica.(3) . Las afecciones que causan fiebre periódica incluyen el síndrome PFAPA, el síndrome de HyperIg D (HIDS), el síndrome periódico asociado al factor de necrosis tumoral (TRAPS), la fiebre mediterránea familiar (FMF), la urticaria familiar por frío (FCU) y el síndrome de Muckle-Wells (MWS). puede considerarse (19).
TRATAMIENTO
En niños con PFAPA, durante el período de ataque de 3 a 4 días, se observa fiebre alta y otros hallazgos clínicos. no responde al tratamiento con antibióticos. El nivel elevado de fiebre en los pacientes no se ve afectado por los tratamientos antipiréticos (paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico). La recuperación espontánea suele observarse en cinco días (3-5). Sin embargo, los glucocorticoides son bastante eficaces para controlar los síntomas. Se debe administrar una dosis única de prednisolona en cualquier momento durante el ataque.
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